一、文獻研究背景

在制藥領域，個性化醫療需求日益增長，3D 打印技術憑借可定制劑量、復雜結構成型等優勢，成為口服藥物遞送系統（DDS）研發的重要方向，被稱為“printlets”的3D打印口服制劑可通過熔融沉積建模（FDM）、選擇性激光燒結（SLS）及vat光聚合（VPP）等多種方法制備，其中VPP技術（含立體光刻SLA、掩膜立體光刻MSLA、數字光處理DLP）因高精度、高分辨率和高制造速度，在DDS領域極具應用前景。 然而，3D打印DDS研發面臨兩大關鍵挑戰。一方面，現有表征方法存在局限。傳統表征技術如重量法（測水吸收、侵蝕）僅能分析靜態結構，X射線顯微斷層掃描（XmCT）雖能提供一定結構信息，但均無法捕捉藥物釋放過程中動態的傳質現象，尤其是涉及雙流動相（如水與低分子量液態聚合物）的界面作用；另一方面，3D
打印DDS的傳質機制尚不明確。這類系統常包含固體交聯聚合物（如聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA）與液體流動相（如低分子量聚乙二醇PEG），藥物釋放與“水滲入- PEG滲出”的雙向傳質過程緊密耦合，但該過程如何影響藥物釋放速率的具體機制尚未清晰。

二、低場時域核磁共振（LF-NMR）技術的核心作用

在本研究中，低場時域核磁共振技術是突破傳統表征局限、揭示3D 打印DDS傳質機制與藥物釋放關聯的關鍵，其核心價值體現在精準區分質子類型、量化動態傳質及彌補其他技術短板三個方面，為研究提供了不可替代的分子水平證據。

圖1：?3D 打印DDS在未水合（as – printed，左列）與水合24h（右列）兩種狀態下的T1-T2圖譜

表 1. 3D打印DDS未水合與水合24h兩種狀態下的T1-T2圖譜所獲數據

圖 1?是本研究通過 LF-?NMR 技術獲取的核心結果圖，采用反轉恢復IR – CPMG脈沖序列采集數據，經快速迭代收縮閾值算法（FISTA）分析得到。該圖以二維熱力圖形式，直觀呈現了3D打印DDS在未水合（as – printed，左列）與水合24h（右列）兩種狀態下矩陣中不同質子池的分布與動態變化，是理解雙流動相傳質機制的關鍵可視化證據，以下從基礎信息、不同狀態下的質子池特征、科學價值三方面進行詳細解析。

1. 圖 1?基礎信息與坐標軸定義

（1）樣本與布局

圖 1 按 4 種 PEGDA/PEG 質量比的制劑（F30/70、F50/50、F70/30、F90/10，從上至下排列）和 2 種狀態（未水合、水合 24h，左右兩列）分為 8 個子圖，每個子圖對應 1 種制劑的 1 種狀態。所有樣本均通過 MSLA 3D 打印制備，核心差異在于流動相（PEG 400）含量，F30/70 含最高 PEG（67.9% w/w），F90/10 含最低 PEG（9.7% w/w），通過這種變量設計，可清晰考察流動相含量對質子池動態變化的影響。

（2）坐標軸與顏色含義

縱軸（T?，單位：秒，s）：代表縱向弛豫時間，反映質子與周圍環境（如聚合物、溶劑）的能量交換速率，通常情況下，流動性越低的質子（如交聯聚合物的束縛質子），T?越長。

橫軸（T?，單位：毫秒，ms）：代表橫向弛豫時間，反映質子間的自旋-自旋相互作用速率，流動性越低的質子（如半固態 PEG、束縛水），T?越短。

顏色梯度（右側色標）：表示信號積分強度（單位：微伏，μV），顏色越深（如紅色、橙色），對應質子池的含量越高；顏色越淺（如藍色、紫色），含量越低。

2. 未水合狀態（左列子圖）：質子池初始分布特征

未水合的3D 打印矩陣中，質子主要來源于交聯聚合物（PEGDA 700）、流動相（PEG 400）及藥物（RH，因含量低，信號可忽略）。圖 1左列通過T? – T?圖譜清晰區分出 4種質子池，且各質子池的分布與PEGDA/PEG 比例直接相關。

（1）核心質子池識別與來源

根據 T?/T?比值（比值越接近 1，質子流動性越高；比值越大，流動性越低）和 T?范圍，未水合樣本的質子池可分為 4 類，具體特征如下表所示：

2）特殊現象：微量殘留 PEG 的痕跡

部分制劑（如 F50/50、F70/30）水合后，在 T?≈1 – 10s、T?≈1 – 10ms 處仍有微弱信號（質子池 3 殘留，表 1 中積分強度分別為 0.37μV、0.24μV），這是 MRI 無法檢測的 “低流動相殘留”。MRI 僅能捕捉 T?＞10ms 的自由水，而 LF-NMR 憑借高靈敏度可檢測到被聚合物網絡輕微束縛的殘留 PEG，這一現象解釋了為何 F70/30 的藥物釋放速率（24h 87.2%）慢于 F30/70（24h 99.3%），即殘留 PEG 阻礙了水的進一步滲入，延緩了藥物溶出。

總結：

本研究以 3D 打印 RH 長效 DDS 為研究對象，針對傳統表征技術無法捕捉動態傳質、傳質機制不明等問題，引入 LF-NMR 技術，通過圖 1的 T? – T?關聯圖譜，清晰揭示了 “PEG 滲出 – 水滲入” 的雙向傳質機制及其與藥物釋放的關聯。在實際應用中，該研究成果可指導 3D 打印 DDS 的處方優化（如根據藥物釋放需求調整 PEGDA/PEG 比例）、質量控制（通過 T? – T?圖譜判斷批次一致性），同時為其他 3D 打印制劑（如多孔 SLA 制劑、FDM 制劑）的傳質機制研究提供了可推廣的技術范式。LF-NMR 技術憑借其精準區分質子池、量化動態傳質的優勢，成為 3D 打印 DDS 研發與應用中的關鍵技術支撐，推動了 3D 打印藥物從 “技術實現” 向 “功能可控” 的跨越，為個性化醫療的發展提供了重要助力。

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參考文獻：

Baran E, Birczynski A, Milanowski B, et al. 3D Printed Drug Delivery Systems in Action—Magnetic Resonance Imaging and Relaxometry for Monitoring Mass Transport Phenomena[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2024, 16(40): 40714-40725. https://doi.org/10.1021/acsami.4c08501